英文名称：Turning chiral peptides into a racemic supraparticle to induce the selfdegradation of MDM2

手性是生物分子的普遍特征。利用这种生命活动中的不对称性，通过生物分子的手性匹配和分子构象识别设计的手性分子往往表现出优异的生物作用，并被认为是当前新药开发的可行策略。然而相比于手性小分子化合物的开发，治疗性手性肽的临床转化方面仍然存在重大挑战。

为了克服多肽的药理学障碍以推动其临床转化，西安交通大学第一附属医院肿瘤内科硕士研究生杨文光及其所在团队基于前期关于多肽的筛选和设计的研究基础，设计了一种D肽作为MDM2自降解催化剂(MSDc)，通过诱导致癌E3泛素连接酶MDM2形成化学连接二聚体，来靶向调节胞内MDM2浓度。MSDc不仅能有效靶向胞内蛋白相互作用，还增强了多肽药物的酶解抗性和癌细胞摄取。为了进一步克服D肽的成药缺陷，设计具有适合临床转化的药学特性的肽衍生手性超分子纳米药物，团队开发了一种温和而简单的自组装策略，将D肽MSDc作为构建块，利用肽中硫醇与三价金离子，构建了球形超颗粒——MDM2自降解纳米催化剂MSDNc（图1）。金-硫界面的柔韧性消除了肽分子的手性特征，显著降低了D-对映体肽循环中T淋巴细胞/巨噬细胞吞噬酶的消耗。MSDNc超分子继承并增强了MSDc的抗酶解特性，同时具有胞内氧化还原可控的解组装能力，通过靶向降解胞内MDM2，恢复p53水平，实现抗肿瘤治疗与协同免疫治疗。

这一成果近期发表在Journal of Advanced Research上，西安交通大学第一附属医院研究生杨文光为文章的第一作者。

原文：

Turning Chiral Peptides into a Racemic Supraparticle to Induce the Self-Degradation of MDM2

Wenguang Yang,Wenjia Liu, Xiang Li, Jin Yan, Wangxiao He

J. Adv. Res, 2022, DOI: 10.1016/j.jare.2022.05.009

Available online: 3 June 2022

图1.多肽PROTAC分子MSDc的设计及其纳米工程化策略示意图。